近日，百济神州公布其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在全球3期头对头研究ALPINE试验中无进展生存期(PFS)的终期分析结果。ALPINE研究的终期分析数据显示，泽布替尼相较于伊布替尼，能够显著延长CLL患者的无进展生存期，经IRC评估，24个月的PFS率分别为泽布替尼79.5%对比伊布替尼67.3%，同时，泽布替尼能够显著将疾病进展风险降低35%(HR =0.65)，为CLL患者带来更稳定、更长期的治疗获益。

当天，这一研究结果在2022年美国血液学会(ASH)年会上的最新突破摘要环节中，进行了口头报告，同时被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》(影响因子176)。此次头对头研究证实了泽布替尼是慢性淋巴细胞白血病治疗领域唯一被证实安全性和疗效均优于一代BTK抑制剂伊布替尼的药物，而这一结果也将意味着泽布替尼有望改写BTK抑制剂的中外市场竞争格局。

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中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵对21世纪经济报道记者表示，中国创新药的研发在近十年取得了长足的进步，尤其是在2015年以后，得益于药物评审制度的重大改革、资本的涌入，以及人才的积累，中国创新药研发进入了快车道。

“创新需要过程，现在的药物研发处于内卷的状态，这也是我们走向真正创新型国家无法迈过、也必须要经过的一个阶段。目前，在生物医药领域，真正实现原始创新的国家主要还是美国、欧洲、日本以及其他发达国家，我们在原始创新方面和美国相比也还有巨大的差距。”邱录贵认为，泽布替尼头对头临床试验的成果，证实了只有持之以恒通过大量的基础研究、药物研发、临床研究的逐渐竞争，就能够经过大浪淘沙的考验。只有厚积薄发，真正的原始创新才能早日到来。

头对头研究价值何在？

要想在全球市场上竞争，开展头对头试验是最好的方式，来验证这是一款更好的产品。所谓“头对头”研究，是指采用临床上已使用的治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验，可视为两种药物的“直接单挑”。

这类研究的目的是对药物的疗效或安全性进行更直接、细致的研究与对比，通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰准确的临床证据。通常，这类试验由于难度大、投入大、风险较高，过去在国内较少有企业直接发起头对头研究的挑战。

邱录贵介绍，头对头研究一般有两种设计：一种叫做非劣效设计，主要看这两个方案或者两个药物是不是差不多，在哪些方面更有优势。另外一种是优效设计，设计时试验组会优于对照组，即金标准治疗组，如果达到了预设的目标，说明试验组要优于对照组。

“在临床研究当中，头对头试验是顶级设计，也就是说用新的药物或者方案，跟经典的或者是已经被认为是金标准的药物或方案进行头对头的比较，ALPINE研究就是一个头对头研究，跟当时已经成为慢性淋巴细胞白血病治疗金标准的第一个上市的BTK抑制剂伊布替尼进行头对头对比。这次研究结果不仅证实了泽布替尼更高的安全性，更进一步验证了它的疗效。”邱录贵说。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是白血病最常见的类型之一，约占白血病新发病例的四分之一，也是全球BTK竞争格局中最关键的适应症领域。伊布替尼作为全球第一个获批上市的BTK抑制剂，开创了CLL/SLL治疗的靶向治疗时代，但随着临床应用经验的积累，第一代BTK抑制剂被证实存在一定的不足和安全风险。

今年以来，欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药物管理局(FDA)先后发布警示，提示应用第一代BTK抑制剂伊布替尼伴随的心血管风险。考虑到一代BTK抑制剂的毒性，2023年V1版的美国国家综合癌症网络(NCCN)CLL/SLL诊疗指南也将伊布替尼在一线和二线CLL治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。

基于ALPINE研究，伊布替尼的市场地位或将被动摇。根据新思界产业研究中心发布的《2022-2026年中国BTK抑制剂行业市场供需现状及发展趋势预测报告》显示，2021年我国BTK抑制剂市场规模已达25.7亿元，同比增长85.1%。我国已上市的BTK抑制剂有三款，分别为伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。

第一代抑制剂伊布替尼仍是我国BTK抑制剂市场主流产品，2021年其占比国内市场份额已超60%。但目前在新技术不断更迭背景下，伊布替尼市场份额正被逐步挤占。根据百济神州三季度报，截至今年第三季度末，泽布替尼本年度的全球销售额近人民币25亿。其中，在美销售额达17.55亿元，正在加速放量。在中国，实现销售额7.25亿元。而在半年之前，美国的NCCN指南已经将泽布替尼替代伊布替尼作为优先的一类推荐。

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士在接受21世纪经济报道记者采访时也表示， 药物开发就是不断迭代的过程，但是迭代过程中的确要做到证明它比现有药物更好，否则的话，很难把它在临床应用上推广。如果只是跟原来药物差不多，其实也没有太大理由去替换药物。

“所以现在泽布替尼已经成为一线的金标准，以后其他竞品要想分享或者抢占这一市场，就需要用泽布替尼作为对照药。我也想强调，这只会越来越难，特别是在慢淋初治患者中，药物的竞争门槛会越来越高。”汪来说。

打造国际化“出海”样本

头对头临床研究的成功也意味着，中国创新好药，正不断在国际舞台上绽放光彩。

据GBI发布的新药审批专题报告，2021年我国新药审批全面加速，共82种新分子(按有批准文号的西药分子名计，不区分剂型)首次在国内上市，这是自2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)以来批准新药最多的一年，也是中国药品审批具有里程碑意义的一年。尤其值得关注的是，本土企业自主创新成果在2021年集中落地，自研新药占比高达35.8%，与进口新药齐平，这体现了国内企业开启创新转型的决心，并且初见成效。

随着国内创新药研发实力的快速提升，药物创新性和研发效率的优势受到全球认可，新药“出海”对于企业而言势在必行。但“出海”之路也并非一片坦途。特别是在和黄医药索凡替尼、君实生物特瑞普利单抗、信达/礼来信迪利单抗等“众望所归”的明星产品接连“闯关”FDA受挫后，中国创新药“出海”路到底怎么走，仍是行业思考的焦点。

汪来认为，创新药“出海”不是随意而为之，需要遵循三个基本原则：一是，药物本身一定要有强大的国际竞争力。所谓竞争力，就是跟同类药物相比，是不是疗效最好，是不是最新机制。如果具备最新或者最好这两个特质，或者两者中至少有一个特质，的确就具备了“出海”的潜力；二是，做新药的研发的公司必须要有决心，“出海”不容易，得有这个决心，也有这个理念，愿意把药物放到全世界开发；三是，涉及到有没有足够的经济实力去做“出海”药物的开发。全球国际大三期费用非常高，要有融资能力、资本运作能力，有足够资金帮助创新产品“出海”。

“创新药‘出海’在近期的确遇到了一些挫折，我们分析发现，最大的挫折在于临床试验的设计以及临床患者的试验入组情况。目前，不少公司做的三期临床试验不是国际多中心试验，还有一些试验是因为对照药并不是适合在相关国家在应用的药物，所以最后导致了在FDA审评这些药物时，觉得没有足够的根据批准这个药物，而这其实跟临床设计是非常相关。”汪来指出，如果创新药需要在相应市场获批，得在这个国家入组相应的患者。同时，需要用这个国家目前这类患者在用的药物作为对照药。

“这两点做不到就很难，所以，我觉得创新药在临床设计上非常重要。此外，正如刚刚所言，创新药出海，要有好的药、好的团队，而且也得有足够的资金。”汪来强调。

在创新药“出海”上，毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙此前在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，全球化布局需要从产品、目标市场、企业三个方面来进行合理的布局。一方面，对产品的临床开发，应确保适应潜在目标市场的临床需求，避免同质化竞争，产品研发和临床数据应能够有效满足目标市场监管的要求，特别是未来监管要求的潜在变化。另一方面，需要对不同目标市场的整体市场潜力、临床需求大小、临床开发、注册、准入及商业化环境进行评估，选择适合产品茁壮成长的土壤。

“此外，企业自身的资源禀赋也是全球化布局的重要考量，自身是否具备充分的海外市场洞察、是否在当地市场有或者有能力建立相关的能力、资源投入上是否能够满足要求等，都决定了产品在不同海外市场布局的可能性及潜在的进入模式。”于子龙说。

（文章来源：21世纪经济报道）

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