21世纪经济报道记者武瑛港北京报道 “每年全球CNS刊物发表肿瘤相关临床研究数量超过5000个，但每年全球发布的肿瘤III期确证性临床研究数量为300余个，后续被FDA批准扩展适应症的药物为50余个，最终每年FDA批准的新药少于20个。从这一数量级的差距可以看出药物创新转化有多么困难，不是发了Paper就一定能转化，最终成功率可能只有1%。” 3月24日，在2023中关村生命科学园技术平台产研创新峰会上，中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁教授在主题演讲中说。

那么，创新成果转化这条路到底难在哪些方面？李宁教授表示，科学家有了创新研究成果后，更重要的是要有合适的团队来“雕塑”这一成果，有的药物设计很好，但是临床疗效不明显，这种情况不能简单归咎于体内试验比体外实验更复杂，而是要关注背后的评价标准体系问题。“我们相信没有无用的药，关键是要找到合适的剂量、合适的给药方案、合适的人群等。”

找到合适的评价标准

(资料图片仅供参考)

李宁教授提到，肿瘤药物占所有新药研发50%以上，是研发热点中的热点。肿瘤是危害全球健康的重要疾病，我国也不例外，肿瘤患者的生存仍然有限，有限的治疗药物是造成患者预后不佳的重要因素。

从细胞基因治疗领域来看，全球上市药物58个，中国上市药物2个。在这一问题背后，并非国内缺少优质的创新研发途径，而是缺少支持创新成果转化的环境和评价标准。这一评价标准不只是人才评价标准和晋升标准等，在药物研发的科学性方面也存在标准问题。

李宁教授举例称，从第一代EGFR·TKI药物易瑞沙来看，2002年II期临床研究治疗二线非小细胞肺癌，FDA批准上市，2005年III期临床研究失败，FDA不允许新患者使用，2011年从美国撤市。

“是因为易瑞沙这个药物不好吗？我们都知道这个药物非常好，之后通过亚组分析发现亚洲人群获益，后来又在IPASS实验亚组分析发现突变患者获益，2015年重新在美国上市。”

“随着二代基因测序的出现和成熟，检测价格相对便宜，又发现易瑞沙针对的不是所有EGFR人群，而是EGFR基因存在19或21号外显子特定突变的患者。这个案例告诉我们，有时候不是药品不好，而是要有适宜的评价标准，找到合适的用药人群。新药研发评价标准至关重要。”李宁教授说。

误区和局限

新药研发评价标准其实存在一些误区和局限。在药物开发策略的探讨中，科学家们的部分想法从临床实践角度来看可能就已经存在误区。

李宁教授举例说，在某个药物开发策略讨论中，科学家认为该药物安全性特别好，因为对标的美国产品是膀胱灌注，而这一产品可以静脉给药。但这一理解其实存在偏差，因为临床应用是希望从有创到无创，即从静脉到口服、从口服到体外给药，而膀胱灌注属于体外给药，安全性超过静脉注射，如果疗效一样，再拿静脉注射产品申请新药很难得到审批。

再例如，研发时认为某药物对恶液质患者特别有效，可以通过调节机体免疫，改善患者营养状况，准备在晚期患者中开展临床试验，观察患者体重变化。“这一方案其实存在很大问题，恶液质患者一般预期寿命不超过三个月，最终难以确定患者去世是疾病原因还是药物原因。而且患者用药后虽然体重出现变化，但是患者有腹水、胸水、水肿等一系列症状，体重并非是很好的评价标准。”

“评价药物疗效属于严肃的科学问题，我们也看到现有评价指标在评价临床获益的时候也存在一定局限性。”李宁表示，从具体指标来看，总生存时间 (OS)不一定能说明问题，例如厄洛替尼临床研究的PFS和OS数据的表现截然不同，厄洛替尼也是肺癌靶向治疗药，虽然市场表现不及易瑞沙，但仍然是很优秀的药物。

李宁进一步指出，肿瘤客观缓解率(ORR)也不能完全体现药物疗效，国内外共有4款PI3K抑制剂获批用于治疗血液肿瘤，基于显著改善的肿瘤大小ORR数据，但上市后6项RCT(随机对照试验)显示OS潜在损害。

“使用药物后肿瘤缩小了，就是实打实的患者获益吗？没那么简单，因为还有副作用的因素，淋巴瘤本质上比较偏惰性，而且老年患者居多，使用药物后虽然肿瘤缩小了，但患者可能已经去世了，就像手术后外科大夫说，手术很成功，肿瘤切除了但人没了，这是很荒谬的事情。”

建立科学评价体系，将药物“培养成才”

面对上述多个困境和挑战，建立科学的评价标准体系显得越来越重要，这也对我国临床研究平台也提出了多方面要求。

李宁教授表示，婴儿并非生下来就什么都会，而是要经过精心培养、评估、教育才能成为栋梁。药物研发同理，在临床试验阶段就要思考如何“教育孩子”，因为后续一系列临床应用并非自然形成，而是要在前期给予足够的重视，找到合适的“老师”，才能将药物“培养成才”。

“培养药物需要多方面的能力和资源，但是现在临床研究资源非常紧张，想要做好临床研究，建立科学的评价标准体系非常重要，要对有潜质的‘婴儿’因材施教，使整体的成功率不再是1%，这对我国创新药物临床研究平台提出了很多要求。”

“首先临床研究人员要有能力、有愿望、有足够的时间，研究平台要有患者、有足够的声望以及相关资源，这种资源不只是患者和医学资源，而是要有投资、检测、临床转化等一整套系统，才能提高临床研究效率。” 李宁教授说。

当下创新转化难题也对临床研究医生提出了更高的要求，但是我国真正有经验的临床研究医生较为匮乏。

李宁教授提到，基因组计划是1985年提出，循证医学概念是1992年提出，相比之下精准医学概念是2011年才提出，比苹果手机上市时间(2007年)还晚。精准医学发展时间并不长，缺乏足够的积累，生态系统尚未成熟，包括科学标准、学科工具、人才储备和转化体系等。目前的精准医学生态还不足以支撑做好高质量的创新转化。

李宁教授进一步表示，在人员方面，目前临床研究要和临床实践进行划分，从事临床研究的医生可能比临床实践要求更高，因为要理解创新机制、临床问题、标准体系以及对应的处理方式。

“做临床研究医生要有足够的学习能力，可能每天都会碰到新东西，因为每位科学家拿出来的研究成果都是创新的，所以要有足够的基础知识、突破性思维能力，要能找出原先的评价体系问题在哪，如何突破，进而设计定制化临床研究方案，同时还要有足够的自驱力。”李宁教授说。

据了解，目前国内多家医院都在逐步建立专职临床研究团队，例如中国医学科学院肿瘤医院已建立相关团队，目前已有172种新药经该院临床研究成功上市，近3年国家药监局批准抗肿瘤药物中，该院牵头参与43种药物上市研究，占82%，牵头完成系列国产原研抗肿瘤药物临床研究，提升国产药物研发能力。

有失败的资格，但没必要都失败

对于药物研发创新与转化，业内普遍希望国内专注于First in Class 、First in Human等自主创新，而非只停留在Me-too、Me-better。

李宁教授指出，机制性自主创新更刺激，同时风险也更大，“失败在临床研究中很常见，但在中国却不常见，因为Me-too、Me-better性质的临床试验，多数已经有成熟的方案可以借鉴，失败概率相对较小，但自主创新很可能失败，现在我们的技术研发到达了一定水平，终于有‘失败的资格’了，但是没有必要每个都失败。”

不久前，李宁教授团队曾针对2022年肿瘤领域十大未成功上市的失败临床研究案例，分析如何失败、失败原因，进而吸取经验教训，在后续方案设计和思路体系中找到成功的方法。“这10大项目研究全是我们专职临床研究医生进行报告，这些失败多涉及大型MNC企业，包括罗氏、阿斯利康、强生、拜耳、默沙东等，我们需要从他们的失败中去认真学习。”

除了从失败中学习，提前和临床研究医生沟通也是降低失败率的重要方式。李宁教授表示，与临床研究医生的沟通，再早都不嫌早，因为前期有很多内容要推进，包括临床方案设计、研究目标评估、临床需求分析、应用场景探讨、政策规范讨论、运营推动协助、特殊解决方案、精准策略定制等。

由此来看，临床研究医生或许已成为创新成果和临床转化之间的重要沟通桥梁。

李宁教授表示，基础研究是一座高峰，科学家们能登上高峰非常不容易，但是把研究成果完成临床应用转化，这同样是一座需要攀登的高峰。“首先要把创新研究成果讲给别人听，但这种交流非常困难，可能会对现有的认知体系造成轰炸，如果不能充分理解，就很难拿出合适的方案去验证并推动试验的开展。”

“攀登上创新的山峰后，其实有路可走，但这条路目前还没有搭建起来，而且并非走的人多了就有路，这条路上已经死掉了99%的项目，所以我们希望从研发到临床能有一个沟通的桥梁。”李宁教授指出，专职临床研究医生团队就能够起到桥梁的作用，把创新研究成果一步步推向临床应用。

（文章来源：21世纪经济报道）

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